מדור סקירה ספרותית: עדכונים על חידושים ופיתוחים מישראל ומרחבי העולם

 מחקר ה-EMPA-REG לטיפול בסוכרת מסוג 2 מציג תוצאות חסרות תקדים 

במאמר שפורסם לאחרונה ב-NEJM, נבדקו התחלואה והתמותה מסיבות קרדיווסקולריות (תוצאים ארוכי טווח) של התרופה (Jardiance)נEmpagliflozin, המעכבת את ה-(SGLT2)נ Sodium-glucose cotransporter 2 וניתנת כתוספת לטיפול הסטנדרטי בחולי סוכרת מסוג 2 המצויים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה.

במחקר, המטופלים חולקו רנדומאלית לשלוש קבוצות עיקריות וקיבלו: 10 או 25 מ"ג של Empagliflozin פעם ביום או פלצבו פעם ביום. התוצא הראשוני המשולב, היה מורכב ממוות בעקבות סיבות קרדיווסקולריות, אוטם שריר הלב שאינו פטאלי או שבץ שאינו פטאלי, ונערכה השוואה בין שתי הקבוצות שקיבלו את הטיפול
ב-Empagliflozin לבין הקבוצה שקיבלה את הפלצבו. התוצא השניוני היה מורכב מהתוצא הראשוני בתוספת מרכיב של אישפוז בעקבות תעוקה שאינה יציבה.

במחקר נכללו בסך הכול 7,020 מטופלים. התוצא הראשוני נצפה ב-490 מתוך 4,687 מטופלים (10.5%) בקרב הקבוצה שקיבלה את ה-Empagliflozin ו-282 מתוך 2,333 מטופלים (12.1%) בקרב הקבוצה שקיבלה את הפלצבו.

לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות מבחינת השיעור של אוטם שריר הלב או השבץ. אך בקבוצה שקיבלה Empagliflozin נצפו שיעורים נמוכים יותר ב-38% של מקרי מוות בעקבות גורמים קרדיווסקולריים, וכן נצפתה ירידה של 35% בסיכון לאשפוזים בעקבות אי ספיקת לב, ובנוסף, חלה ירידה מרשימה של 32% בתמותה בעקבות כל סיבה שהיא. לא נצפו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות מבחינת התוצא השניוני. בקרב מטופלים שקיבלו Empagliflozin, חלה עלייה בשיעור הזיהומים באיברי המין, אך לא הייתה עלייה בתופעות לוואי אחרות.

יתרונות המחקר הם בכך שהוא מספק מידע שתומך בשימוש ארוך טווח ב-Empagliflozin ומביא הוכחה לירידה בסיכון לתמותה בעקבות גורמים קרדיווסקולריים או בגלל סיבות אחרות.

לסיכום, מטופלים עם סוכרת מסוג 2, המצויים בסיכון גבוה לאירועים קרדיווסקולריים, שקיבלו Empagliflozin כתוספת לטיפול הסטנדרטי (בהשוואה לפלצבו) חוו שיעור נמוך יותר של התוצא הראשוני הלבבי – כלומר, היו בסיכון מובהק נמוך יותר לאירועים קרדיווסקולריים וסיכון נמוך יותר לתמותה מכל סיבה שהיא. כיוון שמטופלי הסוכרת סבלו מן המחלה פרק זמן ארוך (10 שנים לפחות) וכן סבלו מגורמי סיכון קרדיווסקולריים, לטענת החוקרים התוצאות אף יותר מרשימות.

יש לציין כי התרופה נרשמה בישראל באוגוסט 2015 והיא מאושרת לשימוש לשם שיפור השליטה על ערכי הגלוקוז בדם בחולי סוכרת מסוג 2. התרופה אינה מאושרת לשימוש בחולי סוכרת מסוג 1 או לטיפול בחמצת קטונית. כפי הנראה, התרופה תהיה זמינה בישראל במהלך חודש אוקטובר 2015.

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

 

בדיקת ה-GeneSight: מהי יעילותה של בדיקה, החוזה את התגובה לטיפול התרופתי בדיכאון ובחרדה?

בדיקת ה-GeneSight, היא בדיקה גנטית העוזרת לאנשי מקצועות הבריאות לנקוט גישה של רפואה מותאמת אישית בעת הרישום של תרופה למטופלים. כידוע, לגנים יש השפעה רבה על האופן שמטופלים אינדיבידואלים יגיבו לטיפול תרופתי. התרופה מודדת ווראביליות גנטית, שמעורבים במטבוליזם של התרופה ובתגובה אליה. GeneSight מנתחת את המידע הגנטי של המטופל וחוזה את התגובה האינדיבידואלית שלו לתרופות פסיכיאטריות, ובכך היא משפרת את תוצאות הטיפול; כך עולה ממחקר חדש שהוצג במהלך הכינוס ה-28 של הקולג' האירופאי לנוירופרמקולוגיה.

הטיפול במטופלים עם דיכאון או חרדה מאוד מאתגר, היות והתרופות הקיימות כיום משפיעות רק על 50% מהמטופלים, וההצלחה יורדת עם כל כשל בטיפול התרופתי. לכן, חשוב להתמקד במטופלים שאין להם תגובה טובה לטיפול תרופתי ספציפי.

בשלושה מחקרים קליניים פרוספקטיביים, חולקו מטופלים שחוו תגובה תת אופטימאלית לתרופה שלהם, או שחוו תופעות לוואי, באופן אקראי לשתי קבוצות:  קבוצה שבה הרופאים השתמשו בבדיקת ה-GeneSight וקיבלו את תוצאותיה תוך 1.5 ימים מרגע שליחת הדנ"א של המטופלים וקבוצה של המשך הטיפול באופן שגרתי, ללא הדרכה של ה-GeneSight לשינוי משטר הטיפול. המחקרים הראו שהמטופלים מגיבים הרבה יותר טוב כאשר הרופא שלהם נעזר בתוצאות של בדיקת ה-GeneSight.

הבדיקה של ה-GeneSight כוללת בתוכה 6 גנים עיקריים שמקודדים לאנזימי ה-CYP450 המבצעים מטבוליזם לרוב התרופות, כולל תרופות המיועדות לטיפול בדיכאון ובחרדה. חלק מהווראביליות בגנים שיוצרים את אנזימי ה-CYP450, מורידה את היכולת של הגוף לבצע מטבוליזם לתרופות, דבר המתבטא ברמות גבוהות יותר של התרופה בדם ובמוח, וגורם לתופעות לוואי. באופן הפוך, מטופלים שיש להם מטבוליזם מהיר של התרופות, מגיעים כתוצאה מכך לרמות מאוד נמוכות של התרופה בדם ובמוח, ולכן יש ירידה ביעילות התרופות.

כיוון שרוב התרופות האקטיביות במוח, עוברות מטבוליזם על ידי מגוון של אנזימי CYPs, חשוב למדוד מספר גנים המקודדים לאנזימי CYP שונים על מנת לצפות באופן הטוב ביותר שינויים במטבוליזם עבור כל תרופה. הבדיקה של ה-GeneSight משתמשת בגישה פרמקוגנומית קומבינטורית וכוללת בתוכה שני גנים נוספים, שאחד מהם מקודד לחלבון המקושר לסרוטונין במוח, והשני מקודד לטרנספורטר לסרוטונין שה-SSRI חוסמים. על מנת לקבל את תוצאות הבדיקה, הרופאים לוקחים ספוגית עם רוק מאזור הלחי של המטופלים ושולחים ל-Assurex Health, שם מבוצעות בדיקות הווראביליות הגנטית.

התוצאות של האנליזה מנותחות בדו"ח, ומציעות הנחיות לצוות הרפואי לשימוש בתרופות הפסיכוטרופיות לפי 3 קטגוריות עיקריות: "השתמש לפי ההנחיות", "השתמש בזהירות" או "השתמש בזהירות מוגברת ונטר לעיתים תכופות". כל הקטגוריות מקודדות לפי צבעים: ירוק, צהוב ואדום בהתאמה. תרופות המסומנות בצבע צהוב ואדום, מכילות המלצות על התאמות מינון פוטנציאליות.

יתרון הבדיקה הוא בחיסכון של עלויות שנתיות של מעל ל-1,000$ על תרופות מרשם. רופאים שביצעו שינויים שהתבססו על הבדיקות הללו – כלומר, שינו טיפול תרופתי או ביצעו התאמה של מינון, חסכו עלויות של למעלה מ-2,700$ בשנה. יתרונות נוספים הם מהירות קבלת התוצאות, והעובדה שמדובר בבדיקה פשוטה ומדויקת, שנותנת מידע בעל ערך אמיתי לרופאים.

נכון לעכשיו, הבדיקה לא מסוגלת לחזות את תוצאות הטיפול וכן אינה ממומנת בסל הבריאות. נקודות אלה מהוות חסרונות עיקריים.

לסיכום, למרות שבדיקות אלו לא חוזות את התוצאים של הטיפול, הן מעלות את הסבירות לשיפור תוצאות הטיפול. התקווה לעתיד היא שבדיקות אלו יהיו בשימוש יותר נפוץ בפרקטיקה היומיומית הן בעולם והן בישראל, ויהוו חלק מהקווים המנחים והאלגוריתמים הטיפוליים.

A. Altar, The GeneSight Psychotropic test. Presented at the 28th European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) Congress, Amsterdam, The Netherlands on August 29, 2015. Abstract S.02.03.

 

האם נמצאה פריצת דרך בטיפול בסימנים השליליים של מחלת הסכיזופרניה?

Cariprazine היא תרופה אנטיפסיכוטית חדשה המצויה במחקר בפאזה שלישית. לתרופה פעילות אגוניסטית חלקית לרצפטור הדופמינרגי (D2/D3), עם סלקטיביות גבוהה יותר לרצפטורי ה-D3. התרופה נחשבת לפריצת דרך בעולם הפסיכיאטריה והראתה יעילות הן בשיפור בסימנים השליליים של מחלת הסכיזופרניה והן בשיפור באיכות החיים של המטופלים בהשוואה לטיפול האנטיפסיכוטי הסטנדרטי (דוגמת: Risperidone).

חוקרים הונגריים ביצעו מחקר רנדומאלי, רב-מרכזי, כפול סמיות, שכלל בתוכו 461 מטופלים עם סימנים שליליים של מחלת הסכיזופרניה. הגיל הממוצע של המטופלים היה 40 ומשך הזמן החציוני עד לאבחנת סכיזופרניה עמד על 10.1 שנים. במחקר נכללו מטופלים שחצי שנה לפני הכניסה למחקר, הציגו לפחות 3 מהסימנים השליליים העיקריים של מחלת הסכיזופרניה (הכוללים: השטחה רגשית, אדישות ונסיגה חברתית). כל המטופלים היו חייבים להיות מאוזנים על טיפול תרופתי קודם וללא סימנים דיכאוניים או אקסטרא-פירמידליים.

בכניסה למחקר, קבוצה אקראית של המטופלים קיבלה Cariprazine במינון של 4.5 מ"ג ליום, וקבוצה אחרת קיבלה Risperidone במינון של 4 מ"ג ליום למשך 6 חודשים (תוך ביצוע עלייה הדרגתית במינונים במשך שבועיים במקביל להפסקה הדרגתית של הטיפול באנטיפסיכוטיים הקודמים).

נמצא שבשבוע 26, מטופלים אשר קיבלו Cariprazine הראו משמעותית פחות סימנים שליליים של המחלה וגם שיפור בסולם ה-PSPנ(Personal and social performance), המהווה מדד לתפקוד האישי והחברתי של המטופל, בהשוואה לקבוצת ה-Risperidone. תופעות הלוואי הנפוצות במחקר היו: חוסר שינה וכאבי ראש שהופיעו גם בקבוצת הבקרה של ה-Risperidone.

יתרונות תרופת ה-Cariprazine הם: מתן פומי פעם ביום כמונותרפיה, היכולת של התרופה לשלוט בסימנים השליליים ולשפר באופן משמעותי את התפקוד של המטופלים.

חסרונות תרופת ה-Cariprazine דומים לשאר התרופות האנטי פסיכוטיות: סיכון מוגבר לתמותה במטופלים מבוגרים עם פסיכוזה המקושרת לדמנציה; תופעות הלוואי הנפוצות של התרופה במטופלים סכיזופרניים היו סימנים אקסטרא-פירימידליים, כגון: רעד ותנועות שרירים בלתי רצוניות; תופעות הלוואי הנפוצות ביותר במטופלים עם מחלה ביפולרית היו דיספפסיה, הקאה, ישנוניות וחוסר מנוחה.

לסיכום, העובדה שתרופה חדשה יכולה לשמש כמונותרפיה ולשלוט הן בסימנים החיוביים והן בסימנים השליליים של מחלת הסכיזופרניה, מהווה יתרון והתקדמות בעלת חשיבות קלינית, מפני שמונותרפיה היא אופציית הטיפול המועדפת על המטופלים – בתנאי שהיא עובדת כראוי, כמובן. יש לציין כי ה-FDA אישר את תרופת ה-Cariprazine לטיפול בסכיזופרניה ולטיפול בהפרעה ביפולרית במבוגרים ובעתיד תרופה זו תגיע גם לישראל.

 

M. Debelle, G. Németh, E. Szalai, B.Szatmári, J. Harsányi, A. Barabássy, I. Laszlovszky; Gedeon Richter Plc., Medical Division, Budapest, Hungary. Cariprazine as monotherapy for the treatment of schizophrenia patients withpredominant negative symptoms: a double-blind, active controlled trial. Presented at the 28th European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) Congress, Amsterdam, The Netherlands on August 31, 2015. Abstract P.3.d.053.