מדור פרמקוקינטיקה – מגמות בתחום הניסויים הקליניים בישראל

1. ניסויים קליניים

המטרה המוגדרת בכל שלבי המחקר הקליני של תרופה חדשה היא בחינה והוכחה של בטיחות ויעילות הטיפול בתרופה מוגדרת עבור התוויה מוגדרת. ארבעת שלבי המחקר הקליני מתחילים בביסוס בטיחות התרופה בנבדקים בריאים וחולים (phase 1-2) ומתקדמים להוכחת יעילות הטיפול (phase 3) וביסוס הממצאים הללו באוכלוסיות נרחבות לאחר שיווק התרופה (phase 4). לפני, לאחר ובמקביל למחקר הקליני מבוצעים מחקרים משלימים ותומכים רבים ומגוונים, אשר בוחנים היבטים נוספים של הטיפול בתרופה.

מחקרים פרמקוקינטיים קליניים באים לבחון את הספיגה, ההתפזרות, המטבוליזם והפינוי של התרופה הנחקרת במתנדבים בריאים ו/או בחולים. מחקרים אלו מבוצעים הן בתרופות ניסיוניות והן בתרופות בעלות התוויה קיימת. המידע הנאסף בהם משמש לתכנון וביצוע של המשך המחקר הקליני בתרופה. מחקרים אלו נחוצים גם בכדי להעריך נכונה את המידע הנאסף לגבי יעילות ובטיחות התרופה בכל שלבי המחקר הקליני של תרופה חדשה. שילוב הממצאים של מחקרי הפרמקולוגיה והטוקסיקולוגיה הבסיסיים של תרופה מסוימת, יחד עם המידע הפרמקוקניטי שנאסף על התרופה, מספק מידע שימושי לגבי ניהול ראוי ובטוח של המחקר הקליני, כמו גם הערכה לגבי מנגנון הפעולה האפשרי של התרופה בבני אדם.

אפיון של הפרמקוקינטיקה הקלינית מאפשר התאמה של המינון ומשטר המתן לאוכלוסיות שונות, למצבי מחלה ספציפיים, לשונות גנטית באנזימים האחראים לפירוק התרופה ולחיזוי מידת ההשפעה של תגובות בין תרופתיות. הממצאים משמשים גם לקביעת נוהלי ניטור רמות התרופה בדם בזמן טיפול (TDM).

ניתן להגדיר שני סוגים עיקריים של מחקרים פרמקוקינטיים קליניים: המחקר הסטנדרטי ומחקר אוכלוסייה פרמקוקינטי. המחקר הסטנדרטי משמש בעיקר להערכת הפרופיל הפרמקוקינטי של מתן חד או רב פעמי של תרופה ניסיונית, בתנאים מבוקרים היטב, תוך כדי ביצוע פרוטוקול מחקר מוגדר. מחקר אוכלוסייה לרוב ״רוכב״ על גבי מחקר קליני ועושה שימוש בדוגמאות הנאספות מהחולים במהלכו. המדגם הגדול יותר הקיים במחקר אוכלוסייה והעובדה שמשטר מתן התרופה מבוקר פחות בהשוואה למחקר פרמקוקינטי ייעודי גורם למידע הנאסף במחקר מסוג זה להיות ״רועש״ יותר.

כלל הגופים הרגולטוריים המרכזיים בעולם מוציאים הנחיות פרטניות לביצוע מחקרים פרמקוקינטיים קליניים. הנחיות אלו מגדירות את מערך השיקולים שיש להפעיל בעת תכנון המחקר ואת התוצרים הנדרשים להצגה בתום המחקר בהתאם לסוג הבקשה המוגשת לרגולטור. מחקרים פרמקוקינטיים קליניים כפופים בנוסף לאותם קווים מנחים ונהלים אשר מחייבים כל מחקר קליני אחר. ניתן להשתמש בנתונים שנאספו במהלך ניסוי קליני במדינה אחת ולהשליכם על מדינות אחרות, אך יש להתחשב בהבדלי אוכלוסיות בין המדינות שיכולים להשפיע על הפרמקוקינטיקה והפעילות של התכשיר הנבדק.

 

2. ניסויים קליניים בישראל – וקבילותם בחו"ל

בשנת 1997 התרחש שינוי מהותי בתחום הניסויים הקליניים. גוף בינלאומי לפיתוח תרופות ולאישורן (International Conference on Harmonization, ICH), אשר הוקם על ידי האיחוד האירופי, ארצות-הברית ויפן, פרסם הנחיות של פרקטיקה קלינית נאותה (Good Clinical Practice, GCP). הנחיות אלה קבעו סטנדרטים לביצוע ניסויים קליניים ושימשו בסיס לקבלה הדדית של נתוני ניסויים קליניים על ידי רשויות במדינות שונות. ישראל הייתה המדינה הראשונה שאימצה את הנחיות ה-GCP של ארגון ה-ICH. באותה שנה (1997), ישראל קיבלה את אישור ה-FDA כאתר לביצוע ניסויים קליניים אשר קבילים על ידי ה-FDA. מאז, הפכה ישראל למקום אטרקטיבי לביצוע מחקרים קליניים של תרופות, מוצרים ביוטכנולוגיים ומכשירים רפואיים, הן על ידי חברות ישראליות, והן על ידי חברות ממדינות אחרות. ישראל משמשת גם מקום חשוב לביצוע ניסויים קליניים אשר נבחנים על ידי רשות התרופות האירופית (European Medicines Agency, EMA). לפי הדו"ח של רשות ה-EMA על ניסויים הקליניים שהוגשו לה, ישראל הייתה ממוקמת במקום ה-12 בין המדינות הלא-אירופיות לפי כמות המתנדבים בניסויים הקליניים בשנים 2005-2011 (10,721 מתנדבים מתוך יותר מ-100 ניסויים קליניים שבוצעו בישראל במהלך תקופה זו; ראה איור 1).

איור 1. מספר המתנדבים ממדינות לא-אירופיות שהשתתפו בניסויים קליניים אשר הוגשו לאישור ה-EMA בשנים 2005-2011.

 שוסטר1[1]

החלטת ה-FDA וה-EMA לקבל נתונים של ניסויים קליניים רבים אשר נערכים בישראל מבוססת על הרמה המקצועית הגבוהה של הקלינאים והחוקרים אשר מעורבים בביצוע של ניסויים קליניים, המערכות המפותחות לאיסוף מידע רפואי וניטור של ניסויים, הרמה הכללית הגבוהה של שירותי הרפואה במדינה שלנו, ורמת המתנדבים עצמם שנחשבים לבעלי מוטיבציה להשתתף בניסויים ונצמדים (adhere) לפרוטוקול הניסוי. אכן, יותר מ-90% מהמתנדבים הישראליים מסיימים את כל השלבים של הניסוי הקליני שהם נרשמו אליו, בהשוואה לשיעור נשירה של כ-35% בניסויים הקליניים בארה"ב.

בשנת 2008 פורסם חוזר של משרד הבריאות הישראלי אשר חייב את האדמיניסטרטור של הניסויי הקליני (בדרך כלל, עובד מחלקת מחקר ופיתוח של בית החולים שבו נעשה הניסוי) לרשום ניסויים קליניים של פאזה שלוש במאגר הממוחשב ClinicalTrials.gov של National Institution of Health האמריקאי אשר מאגד נתונים על ניסויים קליניים מארה"ב ומ-190 מדינות נוספות. בהמשך, בשנת 2008 יצא חוזר חדש שחייב לרשום את כל הניסויים הקליניים מכל הפאזות במאגר זה. אנחנו לא בטוחים שכל הניסויים הקליניים שבוצעו בישראל משנת 2008 ועד עכשיו נרשמו במאגר ClinicalTrials.gov (ספק אם כל המתנדבים בניסויים אלה היו בעלי מוטיבציה ונצמדו לפרוטוקול הניסוי). אך חיפוש במאגר ClinicalTrials.gov מעלה תוצאה מרשימה שלפיה 2.69% מכלל הניסויים הקליניים שרשומים במאגר נעשו בישראל. מאיור מס' 2 ניתן לראות שהניסויים הקליניים שמבוצעים בישראל שייכים בדרך כלל לפאזה 2 או 3, ואילו ניסויי פאזות אחרות הם פחות שכיחים. לעומת זאת, שיעור הניסויים הפרמקוקינטיים שמבוצעים בישראל הוא רק 1.65% (7.8% מכלל הניסויים הקליניים שרשומים במאגר ClinicalTrials.gov מוגדרים כניסויים פרמקוקינטיים; אך רק 4.8% מהניסויים הקליניים שנעשים בישראל ורשומים במאגר הם ניסויים פרמקוקינטיים). פילוח של הניסויים הפרמקוקינטיים בישראל לפי הפאזה מוצג באיור מס' 3. ניתן לראות שנתונים פרמקוקינטיים נאספים בעיקר במהלך ניסויי פאזות 1-3.

על סמך הנתונים שמופיעים בפרק זה, ניתן לראות שישראל משמשת מקום מקובל ואטרקטיבי לביצוע ניסויים קליניים, אך מקום פחות נפוץ לביצוע ניסויים פרמקוקינטיים במתנדבים. בפרקים הבאים נתאר את המגמות בענף הניסויים הקליניים, ובפרט בניסויים הפרמקוקינטיים, בישראל.

איור 2. מספר הניסויים הקליניים (מסווגים לפי הפאזות) אשר בוצעו או מבוצעים כעת בישראל, לפי נתוני המאגר ClinicalTrials.gov (נבדק בתאריך 30.09.2015). הניסויים שהסתיימו מופיעים בכחול, וניסויים שטרם הסתיימו מופיעים בכתום.

 שוסטר2[2]

 

 

איור 3. מספר הניסויים הפרמקוקינטיים (מסווגים לפי הפאזות) אשר בוצעו או מבוצעים כעת בישראל, לפי נתוני המאגר ClinicalTrials.gov (נבדק בתאריך 30.09.2015). הניסויים שהסתיימו מופיעים בכחול, וניסויים שטרם הסתיימו מופיעים בכתום.

 שוזטר3[3]

          

3. שינוי נוהלי ניסויים קליניים בישראל

במהלך העשורים האחרונים ניכרת מגמה ברורה של החמרה בתקנות הבטחת האיכות של ניסויים קליניים בארץ: בנוהל לביצוע בדיקות זמינות ביולוגית השוואתית בבני-אדם שהופץ על יד משרד הבריאות הישראלי ב-2002 נקבע, שכל מבחן לקביעת זהות לזמינות ביולוגית (ביו-אקוויוולנטיות) יבוצע במעבדה/מכון רפואי מוכר ובעל מוניטין. קביעה זו היא אמורפית למדי, ולא מחייבת את הרשויות הרגולטוריות, את יוזמי הניסוי או את מבצעיו בנקיטת כל צעדים חדשים מעבר לתקנות הקודמות. נוהל זה עודכן ב-2011 ובו נוספה הדרישה מהמעבדה המבצעת את הניסוי לעמוד בתנאי Good Laboratory Practicesנ(GLP).תקנה זו מכפיפה כל מעבדה שתרצה לבצע בדיקות ביו-אקוויוולנטיות לתקנות ה-GLP כפי שאומצו על ידי ארגון מדינות ה-OECD ב-1997. תקנות אלו מכתיבות למעבדה דרישות לגבי סגל המעבדה, המתקנים והציוד שבה, חומרי הגלם, נוהלי העבודה במעבדה, הסמכה וביקורות תקופתיות.

החמרה משמעותית נוספת התרחשה עם כניסתו לתוקף של נוהל ייצור ויבוא תכשירים רפואיים ניסיוניים במדינת ישראל (EX-012/01). נוהל זה קובע שייצור תכשירים עבור ניסויים קליניים בפאזה השלישית מוכרח להתבצע בתנאי Good Manufacturing Practices נ(GMP) ומטיל את האחריות לכך על היצרן וספציפית על הרוקח האחראי באותה חברה. הנוהל נאכף בין השאר על ידי ביקורת שמשרד הבריאות מבצע לפני ייצור האצווה הראשונה של התכשיר. הדרישה לעמידה בתנאי GMP כרוכה בעלויות כלכליות שהן לעיתים מעבר ליכולת של חברות לעמוד בהן, והדבר תקף במיוחד עבור חברות קטנות וחברות הזנק (start-up).   

בשנת 2014 הפיץ משרד הבריאות חוזר הבהרות בנושא ביצוע תהליכי ייצור ופעולות סמיות בתכשירים רפואיים המיועדים לניסויים קליניים. החוזר מחיל את התקנות שנקבעו בחוזר
(EX-012/01) גם על ניסויים קליניים המבוצעים על ידי חוקרים עצמאיים, ולא רק על אלו הנעשים על ידי חברות התרופות. המשמעות עבור המחקר היא מרחיקת לכת: חוקרים שיפתחו תכשירים תרופתיים וירצו לבדוק את יעילותם בבני אדם ייאלצו לייצרם בתנאי GMP, דבר שהוא מעבר ליכולתם הכלכלית של מרבית החוקרים. 

תקנות אלו אמורות להיכנס לתוקפן בימים אלו ממש, והרצת ניסוי קליני בישראל תהפוך למשימה קשה עוד יותר לביצוע. מכאן שצפויה מגמה של ירידה בכמות הניסויים הקליניים הנעשים בארץ.

 

4. מצב עדכני ועתידם של ניסויים קליניים בישראל

ישראל היא מדינה שיכולה לתרום רבות לפיתוח תרופות ולחקר הטיפול התרופתי בזכות האוכלוסייה שלה (מתנדבים איכותיים בעלי רקע גנטי\פנוטיפי שונה, רופאים וחוקרים איכותיים), והודות למערכות רפואה ומחקר מפותחות. לזכותה גם שכיחות גבוהה של יזמים וממציאים שמקדמים פיתוח תרופות אשר דורשים בחינה במסגרת ניסויים קליניים של פאזות שונות. כמובן, יש חשיבות גם להיבט הכלכלי (ראה את הכתבה של ד"ר דנגור וד"ר דניאלי בגיליון זה של הקפסולה): ניסויים קליניים מהווים מקור מימון חשוב עבור בתי חולים, ורבים מהם הקימו ומעודדים התפתחות של יחידות מחקר אשר מספקות שירותים של ניסויים קליניים של פאזות שונות.

בפועל, בישראל נעשים מדי שנה ניסויים קליניים רבים מסוגים שונים, גם ניסויים קטנים שנעשים על קבוצות של עשרות מטופלים, וגם ניסויים גדולים אשר נעשים במקביל על אלפי מטופלים במרכזים רפואיים נוספים ברחבי העולם (multicenter trials). כל הניסויים האלה נמצאים תחת פיקוח הדוק של אגף הרוקחות של משרד הבריאות, אשר מגדיר את הדרישות לביצוע של ניסויים קליניים. דרישות אלה מתייחסות בין היתר לאיכות התרופות שנבחנות, להסמכה של היחידות שמבצעות ניסויים קליניים ומבצעות כימות של ריכוזי התרופה בדגימות שנלקחות במהלך הניסוי, וכדומה.

בשנים האחרונות, התרחשו שינויים דרמטיים במדיניות האיכות של ניסויים קליניים ברחבי העולם. פוחתו הנחיות איכות (GLP, GMP, GCP), אשר אומצו על ידי רשויות רגולטוריות גדולות, וגם, בחלקן, על ידי המשרד הבריאות הישראלי. מצד אחד, משרד הבריאות מעוניין בהרמוניזציה מלאה ככל שניתן עם הנחיות האיכות שאומצו עלי ידי FDA ו-EMA. הדבר ישפר את הבטיחות של ניסויים קליניים (הפחתה בסיכון של תופעות לוואי ונזק בריאותי למתנדבים), את איכות המידע שמתקבל במהלכן, ואת קבילותו על ידי הרשויות הרגולטוריות הגדולות. מצד שני, סטנדרטים של איכות כרוכים בעלויות גבוהות, וחברות רבות, בפרט הרבה חברות הזנק ישראליות, מתקשות לעמוד בעלויות אלה. ככל הנראה, קיים קשר בין ההידוק של הדרישות לאיכות הניסויים הקליניים על ידי משרד הבריאות בשנים האחרונות, וירידה בכמות הניסויים הקליניים והפרמקוקינטיים אשר נעשו בארץ (ראה איור מס' 4). למיטב ידיעתנו, חברות הזנק וחברות פארמה ישראליות רבות מעדיפות לאחרונה לבצע ניסויים קליניים בחו"ל (הודו, סין) משיקולי עלות. הכנסת דרישה להרמוניזציה מלאה עם הנחיות האיכות תחמיר עוד יותר את 'הנדידה' של ניסויים קליניים מישראל לחו"ל. זו כנראה הסיבה העיקרית להידוק ההדרגתי של הדרישות לניסויים קליניים מצד משרד הבריאות הישראלי, אשר בשלב הנוכחי מתייחס לחלק מדרישות האיכות עבור חלק הפאזות של ניסויים קליניים בלבד.

כתוצאה מהשינויים הבינלאומיים במדיניות האיכות של ניסויים קליניים, ומהמדיניות של משרד הבריאות הישראלי, אנחנו נמצאים כרגע בעיצומה של תקופת המעבר מניסויים קליניים 'ברי השגה' (עבור הרבה חוקרים וחברות), שהתבססו על שיטות שאיכותן איננה ודאית, לניסויים יקרים יותר עם 'מחסום' גבוה יותר לביצוע (עקב הדרישה לעמוד בהנחיות האיכות ולקבל הסמכה מתאימה) ותוצאות בעלות תו תקן בינלאומי. הידוק הדרגתי בדרישות לאיכות הניסויים הקליניים שנעשים בישראל צפוי להביא להמשך המגמה הקיימת בשנים האחרונות (ראה איור מס' 4). ככל הנראה, ישראל תמשיך להיות מדינה חשובה לביצוע ניסויים קליניים, אך כמות הניסויים שנעשים בה תמשיך לרדת. היא כנראה תישאר מקום אטרקטיבי לניסויים שדורשים ידע, אמצעים, או אוכלוסיות של מטופלים מיוחדים, שקשה להשיג אותם במדינות אחרות.

אנחנו, רוקחים ישראליים, נוכל להרוויח מהצמצום בכמות הניסויים הקליניים שנעשים בארץ בכך שיפחת הסיכון לתופעות לוואי ולפגיעה בבריאות המתנדבים במהלך ניסויים אלה. לעומת זאת, נדע פחות על ההשפעה של תרופות על החולים הישראלים (לא תמיד ניתן להסיק נתונים אלה מניסויים שנעשו על הודים וסינים, עקב הבדלים גנטיים ופנוטיפיים רבים, שחלק מהם בעלי משמעות קלינית). מעורבות פחותה של רוקחים וחוקרים ישראלים בניסויים קליניים יכולה לגרום לירידה במקצועיות. בנוסף, 'נדידה' של ניסויים קליניים למדינות אחרות צפויה לגרום לצמצום בפעילות המחקרית בבתי החולים, פגיעה מסוימת ברווחיותם, צמצום הפוטנציאל המחקרי של תחום הפארמה בישראל, ועלולה לגרום להפיכה של ישראל ממדינה בעלת תרומה חשובה לפיתוח תרופות לצרכנית של תרופות וטכנולוגיות שפותחו במדינות אחרות.

 

איור 4. מגמות בשכיחות של רישום הניסויים אשר בוצעו או מבוצעים כעת בישראל, לפי המאגר ClinicalTrials.gov (נבדק בתאריך 30.09.2015). אחוז הניסויים הקליניים בישראל לעומת מדינות אחרות מופיע בשחור. אחוז הניסויים הפרמקוקינטיים בישראל, לעומת מדינות אחרות מופיע באדום.

 שוסטר4[4]

מקורות

1. רישום ניסויים רפואיים במאגר של ה-NIH. מדינת ישראל, משרד הבריאות, חוזר המנהל הכללי מס' 32/05 מתאריך 4.9.2005.

2. רישום ניסויים רפואיים במאגר של ה-NIH (עדכון). מדינת ישראל, משרד הבריאות, חוזר המנהל הכללי מס' 3/08 מתאריך 18.2.2008.

3. נוהל מספר EX-012/01, ייצור ויבוא תכשירים ניסויים במדינת ישראל. המכון לביקורת ותקנים של חומרי רפואה, 8.4.2013

4. הבהרות בנושא ביצוע תהליכי ייצור ופעולות סמיות בתכשירים רפואיים המיועדים לניסויים קליניים. משרד הבריאות – אגף הרוקחות, המכון לביקורת ותקנים של חומרי רפואה, 8.6.2014. ISCP_08062014.

5. נוהל 45. נוהל להגשת בקשות לרישום – נספח 2 (עדכון). נוהל לביצוע בדיקות זמינות ביולוגית השוואתית בבני-אדם (in vivo), משרד הבריאות, אגף הרוקחות, 2002.

6. נוהל 45. נוהל להגשת בקשות לרישום – נספח 2 (עדכון). נוהל לביצוע בדיקות זמינות ביולוגית השוואתית בבני-אדם (in vivo). עדכון מס' 1, משרד הבריאות, אגף הרוקחות, 2011.

7. Clinical trials submitted in marketing-authorisation applications to the European Medicines Agency. Overview of patient recruitment and the geographical location of investigator sites. Containing data from 2005 to 2011. European Medicines Agency, 11.12.2013, EMA/INS/GCP/676319/2012.

Endnotes:
  1. [Image]: http://www.medic-digital.com/wp-content/uploads/2015/11/שוסטר1.png
  2. [Image]: http://www.medic-digital.com/wp-content/uploads/2015/11/שוסטר2.png
  3. [Image]: http://www.medic-digital.com/wp-content/uploads/2015/11/שוזטר3.png
  4. [Image]: http://www.medic-digital.com/wp-content/uploads/2015/11/שוסטר4.png