תחום הפרמקוויג'ילנס בישראל – Hippocratic Oath: First Do No Harm

מוחמד אבו-קאעוד
סטודנט ל-.Pharm. D / המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי, משרד הבריאות, ירושלים
ד"ר יעל צנציפר שטרייכמן
.Pharm. D/ רכזת נושא ארצי לניהול סיכונים ומידע תרופתי / המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי, משרד הבריאות, ירושלים
ד"ר דורית דיל נחליאלי
.Pharm. D/מנהלת מחלקת ניהול סיכונים ומידע תרופתי/המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי, משרד הבריאות, ירושלים
akad[1]  yael  dorit

רקע

כמעט בלתי אפשרי לכתוב כתבה על פרמקוויג'ילנס מבלי להזכיר את משבר ה-Thalidomide משנות ה-50. בתקופה זו כמעט שלא הייתה רגולציה בתרופות מחוץ לארה"ב, בה לא שווק ה-Thalidomide. הערכת הבטיחות הייתה מופקדת לחלוטין בידי חברות התרופות. במקרה של Thalidomide החברה הגרמנית המשווקת העלתה טענות בלתי מוצדקות לגבי בטיחות התרופה בהריון. מעל 10,000 עוברים ברחבי העולם נולדו כשהם סובלים ממום בגפיים בשם phocomelia. הפרסום הראשון בנושא היה בכתב העת The Lancet. המידע לא דווח לאף רשות רגולטורית טרם לכן.

המושג פרמקוויג'ילנס נתבע בעולם בשנות ה-90, אך משבר ה-Thalidomide הוביל להתפתחות התחום הרבה לפני כן. כבר בשנות ה-60 החלו להתפתח מנגנונים ומערכות דיווח תופעות לוואי. תחום הפרמקוויג'ינלס בכלל ודיווח תופעות הלוואי בפרט מתקדם ומשתפר בהתמדה ושיטות חדשות מוכנסות לתחום על מנת לשפר את הבטיחות הטיפול התרופתי.

ה-WHO הגדיר את המושג פרמקוויג'ילנס כמדע או פעילויות העוסקים בזיהוי, הערכה, ניתוח ומניעה של תופעות לוואי מתרופות ובעיות אחרות הקשורות לטיפול התרופתי. ראוי לציין כי אין זה סביר שאי פעם נצליח לצפות ולמנוע את כלל הנזק מתרופות, אך צמצום הנזק בעזרת פרמקוויג'ילנס בהחלט אפשרי. תחום הפרמקוויג'ילנס ממלא תפקיד חיוני באספקת מידע רחב לצוות הרפואי ולמטופל אודות הטיפול התרופתי, וכך מאפשר לרופא ולרוקח להעריך תועלת מול סיכון במטרה להתאים למטופל את הטיפול האידאלי עבורו.

תופעות לוואי וסיווגן

תופעת לוואי מוגדרות כאירוע בלתי רצוי אשר עלול להופיע במהלך הטיפול התרופתי. חשוב להבדיל בין המונחים Adverse Event המוגדר כאירוע בלתי רצוי שהתרחש במהלך הטיפול בתרופה לבין Adverse Drug Reaction, המוגדרת כאירוע בלתי רצוי שהתרחש במהלך הטיפול התרופתי וקיימת סבירות שקשור לטיפול התרופתי. האירוע יכול להופיע במינונים בהם קיים גם אפקט תרפויטי לתכשיר.

תופעת לוואי שגורמת למוות, מסכנת חיים, גורמת לנכות, למוגבלות קשה או לתחלואה קשה, מצריכה אשפוז או גורמת להארכת אשפוז קיים, גורמת למום מולד או לפגיעה בהיריון כתוצאה מטיפול בתכשיר בתקופת היריון מכונה תופעת לוואי חמורה (Serious).

ניתן לסווג תופעות לוואי לפי שיטת Rawlins-Thompson. הסיווג הראשון שנעשה בשנות ה-70 חילק את תופעות הלוואי לשני סוגים:

התווספו לסיווג Rawlins-Thompson עוד ארבעה סיווגים:

סיווג ה-DoTs היא שיטה נוספת שפותחה בשנת 2003, לוקחת בחשבון את מינון התרופה (טוקסי, תראפויטי, תת-תראפויטי), תלות בזמן (מוקדם, מאוחר) ורגישות המטופל לתופעת הלוואי (גיל, מין, גנטיקה, מצבי מחלה). ניקח לדוגמה אוסטיאופורוזיס הנגרם כתוצאה משימוש ב-Corticosteroids. לפי סיווג DoTs תופעת לוואי זו מופיעה במינונים תרפויטיים, לאחר מספר חודשים (מאוחרת) ונשים מבוגרות רגישות לתופעה (מין וגיל).

שיטות איסוף מידע בפרמקוויג'ילנס

ניסויים קליניים בעיקר מפאזה שלישית מאפשרים יצירת מאגר הבטיחות כבר בשלב ה-pre marketing של התרופה. קיימת השוואה בין התרופה הנבדקת לאינבו (או טיפול מקובל אחר). ניסויים קליניים אלו מאפשרים בעיקר זיהוי תופעות לוואי שכיחות אשר לרב נובעות מהפעילות הפרמקולוגית של התרופה. לניסויים אלו קיימות מספר מגבלות, בניהן:

לאור המגבלות שצוינו לעיל קיים צורך לעקוב אחר התרופה לאחר שיווקה ולקבל דיווחים "מהעולם האמיתי". דיווחים ספונטניים הם אבן פינה בתהליך המעקב אחר תופעות לוואי ומטרתם לזהות סיגנלים – "נורות אזהרה". דיווחים ספונטניים מגיעים לרשות הרגולטורית ולחברות התרופות באמצעות רוקחים, רופאים, אחיות או מטופלים (ולעיתים גם על ידי גורמים נוספים כגון עורכי דין). מידע אשר מתקבל מדיווח ספונטני בודד לרב לא מאפשר לקבוע סיבתיות. לרב נדרש מידע נוסף על מנת לבסס קשר אפשרי. ישנן כמה מוגבלויות לשיטה זו ובראשן תת-דיווח. הצפת הבעיה תלויה במוטיבציה של הצוות הרפואי. קיים לעיתים קושי בהערכת דיווחים ממטופלים וקיימת אפשרות להערכה שגויה וקביעת היעדר קשר לתרופה (false negative). בשנות ה-70 באנגליה נמשך מהשוק חוסם בטא סלקטיבי בשם Practolol בשל 3,000 מקרי oculomucocutaneous syndrome, תופעה המאופיינת בתחילה ביובש בעיניים, פריחה עורית ולאחר כשנתיים חסימת מעיים חמורה. באותו זמן הייתה מערכת דיווחים ספונטנית שלא הצליחה לזהות קשר בין התופעות הללו ל-Practolol. ההופעה המאוחרת של חסימת המעיים עיכבה את הופעת הסיגנל.

ישנם קריטריונים שמטרתם להעריך את הקשר בין תופעת הלוואי לתרופה במטופל הבודד. Naranjo Probability Scale וה-WHO-UMC causality categories הן שיטות מקובלות ונפוצות להערכת סיבתיות בפרקטיקה או מדיווחי מקרה ותיאורי מקרה.

מחקרים תצפיתיים (פרמקו-אפידמיולוגים) הם שיטה נוספת לזיהוי והערכה של תופעות לוואי. תוצאותיהם מאפשרות ביסוס טוב יותר של קשר בין התופעה לתרופה, סיבתיות חד-משמעית. ניתן לקבוע סיבתיות ממחקרים תצפיתיים בעזרת Bradford Hill criteria: ככל שמדד הקשר (risk ratio, odds ratio וכו') גבוה יותר- מתחזקת האפשרות שהקשר הוא סיבתי, וכך גם לגבי מובהקות סטטיסטית וקשר מנה-תגובה. כשניתן להוכיח שהחשיפה קדמה לתוצאה ואם קיים מנגנון פרמקולוגי לתופעה, גם אז מתחזק הקשר הסיבתי על פי Bradford. מחקרים אלו פעמים רבות מטרתם לאשר או להפריך סיגנל אשר זוהה באמצעות דיווחי תופעות לוואי ספונטניים.

מטה-אנליזות וסקירות שיטתיות הם כלים נוספים בפרמקוויג'ילנס. בסקירה שיטתית ומטה-אנליזה המידע מתקבל ממחקרים קליניים (התערבותיים\תצפיתיים) שכבר בוצעו. מטה-אנליזה היא הסיכום הסטטיסטי של תוצאות המחקרים שנכללו בסקירה השיטתית. גם כאן ישנן מגבלות, כמו הטרוגניות המחקרים שנבחרו. בשנת 2007 פורסמה מטה-אנליזה שמצאה קשר בין Rosiglitazone ועלייה בסיכון להתקף לב ואירועים קרדיאליים נוספים. הממצא העלה ספקות לגבי בטיחות התרופה אצל הרשויות הרגולטוריות, והתועלת מול סיכון נבחנה מחדש על סמך מחקרים נוספים שנערכו. מסקנתם הייתה שהתועלת עולה על הסיכון באינדיקציה הרשומה. בימים אלה, מטה-אנליזות בנושא non-aspirin NSAIDs והסיכון להתקף לב ושבץ מוחי זוכות להתייחסות מהרשויות הרגולטוריות.

דו"ח בטיחות תקופתי (PSUR / PBRER)

דו"ח בטיחות תקופתי PSUR / PBRER מכיל סקירה גלובלית על כל מידע בטיחותי אודות התרופה, ומטרתו לזהות שינוי בפרופיל הבטיחות של התרופה המחייב המשך בירור על ידי הרשות הרגולטורית. מידע נצבר לטובת כתיבת דו"ח ה-PSUR מיד לאחר שיווק התרופה במדינה כלשהי בעולם ומוגש בין אחת לשישה חודשים לכל מספר שנים כתלות בותק של המרכיב הפעיל בשוק וברמת הסיכון של התכשיר. נוהל 6, דיווח על תופעות לוואי ומידע בטיחות חדש, מפרט את תהליך דיווח תופעות לוואי בישראל. הנוהל נכתב בהתבסס על רגולציה אירופאית, במטרה ליצור הרמוניזציה.

פעילות המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי באגף הרוקחות, משרד הבריאות

המחלקה לניהול סיכונים ומידע תרופתי במשרד הבריאות מנוהלת על ידי ד"ר דורית דיל-נחליאלי ומונה מספר רוקחים. המעקב התרופתי מתבצע גם לאחר התחלת השיווק של התרופה, כך שבטיחות התרופה ממשיכה להיות מנוטרת באופן תמידי על מנת לזהות תופעות לוואי חדשות (שלא תמיד זוהו בניסויים הקליניים). המחלקה לניהול סיכונים מאמינה בניהול סיכונים בגישה פרואקטיבית, הדוגלת בחיזוי של הסיכונים מראש והצעת פתרונות מניעתיים.

המטרה העיקרית של המחלקה לניהול סיכונים היא להבטיח את בטיחות הטיפול התרופתי בישראל על ידי איסוף מידע בטיחותי על תרופות וכן מעקב אחרי דיווחי תופעות לוואי המתקבלים מחברות התרופות, מהציבור הרחב ומהצוות הרפואי, הערכה שוטפת של התועלת אל מול הסיכון בתכשיר וביצוע פעילויות למזעור סיכונים בטיפול התרופתי.

פעילויות המחלקה הן מגוונות וכוללות בתוכן מספר שדות עיקריים:

קבלת דיווחים על תופעות לוואי היא אחת מהפעילויות המרכזיות של המחלקה. על פי התקנות, שנכנסו לתוקף ב-1.9.2014, חברות התרופות מחויבות בדיווח למשרד הבריאות על כל תופעת לוואי. תופעות לוואי חמורות או תופעות לוואי שהתרחשו בשכיחות חריגה מדווחות תוך 15 יום, תופעות לוואי שאינן חמורות מחייבות דיווח תוך 90 יום מקבלתן. כמו כן מדווחות תופעות לוואי הנובעות מסקירות ספרותיות מרחבי העולם. קופות החולים ובתי החולים מחויבים בהתאם לתקנות גם הם על דיווח תופעות לוואי למשרד הבריאות.

אופן הדיווח על תופעות הלוואי ואופן הטיפול בהן – הדיווחים על תופעות הלוואי מתקבלים למחלקתנו מצוות רפואי, מחברות התרופות ומהציבור הרחב, וזאת על ידי שימוש בטופס המקוון המצוי באתר של משרד הבריאות. עבור חברות התרופות נפתחה אפשרות לדווח באמצעות טופס אלקטרוני בסטנדרט בין לאומי הנקרא E2B ומקל עליהן בעבודתן. לאחר הקבלה של הדיווחים למערכת מרכזית, הם מחולקים בין אנשי הצוות במחלקה, כאשר לכל אחד מחברי המחלקה יש קבוצות תרפויטיות עליהן הוא אחראי. עבור כל דיווח על תופעת לוואי מתבצעת הערכה וניתוח סיבתיות הקשר של תופעת הלוואי לתכשיר הרפואי המדובר וכן בדיקה אם מדובר בסיגנל חדש. בסופו של דבר, לאחר דיונים משותפים ובמידת הצורך היוועצות בוועדה המייעצת לבטיחות הטיפול התרופתי, המחלקה מחליטה על המשך הפעילות בתופעת הלוואי כתלות בחומרת הסיכון הנשקף ממנה וזאת על מנת למזער את הסיכונים הכרוכים בשימוש בתכשיר. הפעולות שננקטות לשם ההפצה ושיקוף המידע הבטיחותי לציבור הרחב ולצוותים הרפואיים בישראל הן רבות, וכוללות בתוכן: המלצות לעדכונים בעלון לצרכן / לרופא של מידע בטיחותי והוספת אזהרות, התוויות נגד, המלצות לניטור או מידע בטיחותי אחר, פרסום אזהרת בטיחות או מכתב לצוות הרפואי (על ידי חברת התרופות), יישום של תכניות לניהול סיכונים, ובמקרים קיצוניים הוצאת תכשיר או אצווה משימושו.

למחלקה ועדת מומחים מייעצת לבטיחות הטיפול התרופתי, אליה מובאים לדיון סיגנלים שונים המזוהים במהלך פעילות המחלקה.

במסגרת הגישה הפרואקטיבית לניהול סיכונים, המחלקה מעודדת באופן קבוע את הציבור הרחב, הצוות הרפואי וחברות התרופות לדווח על תופעות הלוואי. בכל עלון לצרכן / לרופא מופיע קישור המזמין את הציבור הרחב ואת הצוות הרפואי לדווח על תופעות לוואי. מעבר לכך, משרד הבריאות מקפיד להפיץ מידע תרופתי לציבור הרחב ומתחזק פורום של תופעות לוואי שבו ניתן מענה על בסיס שבועי. וכן, ניתן מענה שוטף לפניות הצוות המטפל והציבור הרחב דרך "קול הבריאות".

מעבר לכך, המחלקה עוקבת אחרי אזהרות בטיחות של רשויות בריאות שונות בעולם ומעבירה את המידע הרלוונטי, בהתאם לצורך ולאחר ניתוח ועיבוד המידע, לידיעת הצוות הרפואי בישראל ולמחלקת הרישום לצורך עדכון עלונים.

ולבסוף, המחלקה אחראית על תכניות לניהול סיכונים - תכניות לניהול סיכונים מפרטת את מכלול הפעילויות של ניהול סיכונים והתערבויות המבוצעות במסגרת פעילויות פרמקוויג'ילנס המעוצבות לשם זיהוי, אפיון, מניעה או הפחתת סיכונים הקשורים לתכשיר הרפואי, כולל הערכה של יעילות הפעילויות וההתערבויות למזעור סיכונים. המחלקה אחראית על תהליך האישור של תכניות לניהול סיכונים וכן על הבאתו לידיעת הצוות הרפואי והציבור במגוון של שיטות, כגון: כרטיס מידע בטיחותי למטופל, חוברת לרופא, מכתב לצוות הרפואי, חומר לימודי, ועוד דרכים מגוונות רבות נוספות. בימים אלו הנושא צובר תאוצה ונכתב נוהל המנחה את חברות התרופות על אופן ההגשה של תכניות לניהול סיכונים. הנוהל שנכתב מתבסס על התקנות האירופאיות.

 

מקורות:

  1. P.Waller. An Introduction to Pharmacovigilance. 1st Ed. Copyright 2010.
  2. L. Härmark and A. C. van Grootheest. Pharmacovigilance: methods, recent developments and future perspectives. Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:743–752.
  3. Barton Cobert. Cobert’s Manual of Drug Safety and Pharmacovigilance. 2nd Ed. 2012.
  4. http://www.health.gov.il/hozer/DR_06.pdf נוהל 6:
  5. http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/en/[2] updated 2015.
  6. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm451800.htm[3] updated July, 2015.

 

 

 

 

Endnotes:
  1. [Image]: http://www.medic-digital.com/wp-content/uploads/2015/11/akad.jpg
  2. http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/en/: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/pharmvigi/en/
  3. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm451800.htm: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm451800.htm