גידולי כבד – צעדים קטנים קדימה

סרטן כבד ראשוני (להלן סכ"ר, Hepatocellular carcinoma – HCC) מהווה את הסרטן החמישי בשכיחותו והסיבה השלישית בשכיחותה לתמותה מסרטן (1). קיימת עלייה בשכיחות סכ"ר בשנים האחרונות בעולם המערבי, ככל הנראה על רקע הופעת שחמת משנית לזיהום כרוני בהפטיטיס C ועקב כבד שומני – Non Alcoholic Steato Hepatitis – NASHי (2). כ-90% ממקרי סכ"ר קשורים בשחמת הכבד ובמחלת כבד כרונית. החולים הם בדרך כלל אתסמיניים עד להופעת החמרה במחלת השחמת הבסיסית שלהם (דקומפנסציה) או עד להופעת תסמינים מאוחרים הקשורים לגידול, כגון כאבי בטן נקודתיים, קריש גידולי בווריד השער, בוורידי הכבד או גרורות. האתרים השכיחים לגרורות הם ריאות, בלוטות לימפה בטניות, עצמות ובלוטות האדרנלים (3).

 

אבחנה
אבחון מוקדם של סכ"ר יכול להתבצע על ידי בדיקות שגרתיות עוקבות של חולים בסיכון (surveillance). ההמלצה היא לבצע בדיקה על-קולית של הבטן אחת לחצי שנה בקרב חולים אלה (4). בדיקת חלבון עוברי (alpha-feto-protein, AFP) היא הבדיקה השכיחה של סמן הקשור לסכ"ר. כ-50% מהחולים עם סכ"ר אינם מפרישים את הסמן ולכן בדיקה תקינה של חלבון עוברי איננה שוללת קיומו של סכ"ר (5).

בניגוד לגידולים רבים אחרים, אבחנת סכ"ר אינה מחייבת ביצוע ביופסיה מהנגע הכבדי. הנחיות האיגודים המקצועיים מורות שניתן להסתפק בנגע כבדי בעל מראה אופייני בהדמיה בחולה שחמת. על הנגע להיות מודגם ב-CT תלת פאזי או ב-MRI עם גדוליניום, בעל האדרה עורקית אופיינית ושטיפה פורטלית. בדיקת PET איננה יעילה באבחון סכ"ר.

שיטת ה-staging המקובלת לסכ"ר מתבססת על הגדרות שנקבעו על ידי Barcelona Clinic Liver Cancer י(BCLC), והיא תלויה בממדי הנגע הראשוני, בפלישה לכלי דם, בפיזור חוץ כבדי וכן במצב כללי (performance status), בתסמינים כלליים ובמידת חומרת מחלת הכבד (לפי Child-Pugh) י(6).

 

טיפול
הטיפולים בסכ"ר מתחלקים לטיפולים עם פוטנציאל ריפוי (curative) ולאלה שמאריכים חיים בלבד אך אינם מרפאים (palliative).

ניתוח – ניתוח הוא טיפול הבחירה בחולים לא-שחמתיים ובמקרי שחמת קלים. בחולי שחמת בשלבים מוקדמים, אחוזי ההישרדות לאחר ניתוח יכולים להגיע ל-60% לחמש שנים. נוכחות יל"ד פורטלי מהווה גורם סיכון לדקומפנסציית מחלת הכבד לאחר ניתוח, ולכן ברוב המקרים חולים אלה לא ינותחו. לחולים עם HVPGי(Hepatic Venous Pressure Gradient) מתחת ל-10 ממ"כ, סיכוי נמוך לדקומפנסציה כבדית. ספירת טסיות משמשת אף היא כמדד מנבא להישרדות לאחר ניתוח.

בחולים שנבחרו בקפידה ונותחו, מנבאי ההישרדות העיקריים הם גודל הגידול, מספר גידולי-המשנה בכבד (tumor nodules) ופלישה לכלי דם (7). חזרת הגידול מהווה הסיבוך השכיח לאחר ניתוח ויכולה להגיע ל-70% בתוך חמש שנים.

השתלת כבד – השתלת כבד מהווה שילוב של הוצאת הגידול וכן טיפול במחלה היסודית, השחמת. החולים המתאימים להשתלה נבחרים לפי עמידתם בקריטריוני מילאנו (Milan criteria), שכוללים גידול אחד קטן מ-5 ס"מ או שלושה גידולים קטנים כ"א מ-3 ס"מ. לחולים אלה הישרדות בשיעור של 85% כעבור שנה ושל 75% כעבור חמש שנים. לחולי סכ"ר הנמצאים על רשימת ההמתנה להשתלת כבד יש סיכוי מצטבר להיות מוצאים מהרשימה (drop-out) עקב התקדמות מחלתם בתוך הכבד או מחוצה לו. הסיכוי עומד על 11%-7% בתוך שישה חודשים ועל 38% בתוך שנה. טיפולים אדג'וונטיים באבלציה מלעורית או בכימואמבוליזציה עורקית מקובלים בזמן ההמתנה להשתלה במרבית המרכזים.

Down staging הוא מושג המתאר טיפול בגידולי כבד והורדת מידותיהם על מנת לאפשר הכנסתם לקריטריוני מילאנו ולאפשר השתלה. בחולים עם גידולים גדולים שעברו down staging מוצלחת, ההישרדות היתה זהה לאלה שעמדו מלכתחילה בקריטריוני ההשתלה.

מרבית השתלות הכבד הן מהמת. שיטה נוספת להשתלה היא השתלה מן החי (Living-Donor Liver Transplantation), המערבת אונת כבד אחת מתורם חי. שיטה זו מאפשרת טיפול יעיל בחולי סכ"ר במציאות של מחסור באיברים להשתלה מן המת.

 

טיפולים מקומיים
טיפולים אלה מהווים את טיפול הבחירה בחולים שאינם מתאימים לניתוח או להשתלה. הם מערבים הרס רקמת הגידול באמצעים כימיים או טמפרטורה גבוהה.

 

תמונה 1. סרטן כבד ראשוני, לאחר טיפול מקומי

 menachem1[1]

 

1. הזרקה מלעורית – לרוב עם אלכוהול (PEI). משיגה נמק של הגידול ב-100%-90% במקרים של גידול קטן מ-2 ס"מ. חולים בדרגת שחמת A משיגים בשיטה זו עד 50% הישרדות לחמש שנים.

2. אבלציה באמצעות גלי רדיו (Radiofrequency ablation) (תמונה מס' 2)מערבת נזק הנגרם על ידי חום לרקמת הגידול. שיטה זו מצריכה פחות טיפולים לעומת הזרקה מלעורית, ובמחקרים השוואתיים משיגה תוצאות טובות יותר. בחולי שחמת מדרגה A ההישרדות לחמש שנים מגיעה ל-65%-50% לאחר טיפולים בשיטה זו.

חסרונות האבלציה הם עלות ותופעות לוואי בעיקר תפליט פליאורלי ודימום לחלל הצפק. יעילות שיטה זו זהה לניתוח בחולי סכ"ר בדרגות מוקדמות. שיטת טיפול זו מומלצת כשיטת האבלציה העיקרית בגידולים קטנים מ-5 ס"מ.

 

תמונה 2. טיפול ב-Radio Frequency Ablation

 menachem2[2]

 

 

3. כימואמבוליזציה טרנס-עורקית (Trans-Arterial Chemo-Embolization) (תמונה מס' 3)מערבת הזרקת חומר כימותרפי עם ליפיודול ולאחריהם כיווץ כלי הדם הספציפי עם תרופות אמבוליות. שיטת טיפול זו משיגה תגובה ב-55%-15% מהמקרים וכן מאטה את התקדמות הגידול ואת הפלישה המקרווסקולרית. שיטה זו גורמת לעלייה בהישרדות – כ-20 חודשים בסך הכל. זהו טיפול הבחירה בחולי סכ"ר שאינם נתיחים ואינם מתאימים לטיפולים אחרים (כגון 1 ו-2 לעיל) ובלבד שאין התפשטות חוץ-כבדית של הגידול או טרומבוזיס בווריד הפורטלי.

תופעות לוואי צפויות של שיטה זו (הקרויה בקיצור TACE) הן בחילה והקאות, דיכוי מח-עצם (משני להזרקת אדריאמיצין שמשפיע סיסטמית) ותסמונת שלאחר אמבוליזציה (חום גבוה, כאבי בטן ודרגה מסוימת של חסימת מעיים). כימואמבוליזציה עם Drug-Eluting Beads (יDEB-TACE) מורידה חשיפה סיסטמית לאדריאמיצין ומערבת חלקיקים זעירים המשחררים תרופות. מחקר שהשווה שיטה זו ל-TACE רגיל מצא יתרון בתופעות הלוואי וביעילות הטיפול (8).

 

תמונה 3. טיפול בכימואמבוליזציה עורקית

 menachem3[3]

 

4. רדיו-אמבוליזציה – קרויה גם Selective Internal Radio-Embolizationי (SIRT). מערבת הזרקת מיקרוספרות המכילות איטריום-90. יעיל גם במקרי חסימה של הוורידים הפורטליים על ידי קריש גידולי (שלא כמו השיטות האחרות). ההישרדות לאחר טיפול זה עומדת על 17 חודשים בחולים עם מחלת כבד מדרגת Child-Pugh A ו-14 חודשים בחולים עם Child-Pugh B וזאת במידה שאין התפשטות חוץ-כבדית של הגידול ואין מעורבות בכלי דם. בהשוואה ל-TACE, טיפול ברדיו-אמבוליזציה בטוח ויעיל בדרגה זהה.

5. קרינה חיצונית – טיפול מוגבל בשל חוסר הסבילות של הכבד למידות קרינה גבוהות. השיטה, הקרויה Stereotactic Body Radio-Therapyי (SBRT), מאפשרת יתרון הישרדותי לחולי סכ"ר מתקדמים. החולים המתאימים ל-SBRT הם אלה שאינם נתיחים, דרגת מחלת הכבד Child-Pugh A-B8, גידולים עד לקוטר של 6 ס"מ ובמרחק של מעל 5 ס"מ מאיברים שכנים כגון דפנות הקיבה והמעי.

 

טיפולים סיסטמיים
טיפולים סיסטמיים מערבים מתן תרופות:

סורפניב – התרופה היחידה עד כה שהוכיחה יעילות בהורדת תמותה בחולי סכ"ר. התרופה היא מעכבת מולטי-טירוזין קינאז. המחקר שהראה יעילות התרופה (9) הדגים העלאת ההישרדות מ-7.9 חודשים ל-10.7 חודשים. תופעות לוואי צפויות הן שלשול ופריחה כואבת בכפות ידיים ובכפות רגליים (Hand-foot skin reaction) (תמונה מס' 4). סורפניב ניתנת לחולים עם דרגת שחמת מינימלית (Child A) וסכ"ר מתקדם (דרגת BCLC של C בדרך כלל).

 

תמונה 4. Hand-Foot skin reaction כתוצאה מטיפול בסורפניב

menachem4[4]

 

טיפולים סיסטמיים נוספים בפיתוח כוללים:

סוניטיניב – תרופת oral multi-TKI שנמצאת בשימוש בסרטן כליה, קיבה ובגידולים נוירואנדוקריניים. מחקר פאזה 3 עם השוואה לסורפניב הופסק בשל תופעות לוואי קשות.

לוניפאניב – מנגנון פעולה דומה לסוניטיניב. מחקרים נכשלו להדגים יתרון הישרדותי או אף בהתקדמות המחלה.

בריוואניב – VEGF receptor and FGFR TKI. נכשל בהשוואה לסורפניב. אוורולימוס – מעכב mTOR. נכשל בהעלאת הישרדות לאחר כשלון סורפניב.

 

ניסיון בית החולים איכילוב
בבית החולים איכילוב קיים מרכז לסכ"ר המערב רופאי כבד, אונקולוגים, כירורגים וכן רופאי הדמיה על-קולית – CT ו-MRI, ואנגיו. הטיפול בחולים נעשה לאחר דיוני צוות רב תחומי וכך מתקבלות ההחלטות. החולים נבדקים על ידי רופא כבד, או במרפאה משולבת אונקולוגית-הפטולוגית (בחולים מתקדמים).

על פי מאגר החולים הקיים עד כה ניתן לשאוב את המידע הבא על חולים בישראל: מרבית החולים סובלים משחמת על רקע הפטיטיס C. השני בשכיחותו כגורם לסכ"ר הוא כבד שומני, ובמקום השלישי הפטיטיס B. הטיפול השכיח הוא TACE, ובמרכז טופלו חולים בכל השיטות המקובלות כולל השתלת כבד, ניתוח, וכן RFA ו-SIRT. עשרות חולים טופלו בסורפניב.

 

סיכום
לסיכום, סכ"ר היא מחלה העולה בשכיחותה בשנים האחרונות ונגרמת אצל חולים במחלות כבד כרוניות, בעיקר שחמת. האבחנה מסתמכת בדרך כלל על הדמיה שכן ברוב המקרים המחלה א-תסמינית. יש חשיבות מרובה לבדיקות מעקב אצל חולי שחמת, אחת לחצי שנה, כדי להשיג גילוי מוקדם.

הטיפולים היעילים ביותר הם ניתוח והשתלת כבד, אולם אלה אינם מתאימים לחולים במחלת כבד מתקדמת. טיפולים אחרים כוללים טיפולים מקומיים וכן טיפול סיסטמי בסורפניב.

 

ספרות:

 

1. Mlynarsky L, Menachem Y, Shibolet O. Treatment of hepatocellular carcinoma: Steps toward but still a long way to go. World J Hepatology 2015; 7(3); 566-74.

2. Jamal A et al. Global cancer statistics. Cancer J clinic 2011; 61: 69-90.

3. Uchino K et al. Hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis: Clinical features and prognostic factors. Cancer 2011; 117: 4475-83.

4. Bolondi L. Screening for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. J Hepatology 2003; 39: 1076-84.

5. Crissien AM et al. Current management of hepatocellular carcinoma. Gastroenterol Hepatol 2014; 10: 153-61.

6. Llovet JM et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Disease 1999; 19: 329-38.

7. Llovet JM et al. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Disease 2005; 25; 181-200.

8. Lammer J et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma. Cardio Intreven Radiology 2010; 33; 41-52.

9. Llovet JM et al. Sorafenib in advanced HCC. NEJM 2008; 359: 378-90.

 

 

 

Endnotes:
  1. [Image]: http://www.medic-digital.com/wp-content/uploads/2015/08/menachem1.png
  2. [Image]: http://www.medic-digital.com/wp-content/uploads/2015/08/menachem2.png
  3. [Image]: http://www.medic-digital.com/wp-content/uploads/2015/08/menachem3.png
  4. [Image]: http://www.medic-digital.com/wp-content/uploads/2015/08/menachem4.png