כבד שומני – גורמים, אבחון וטיפול

במחלת כבד שומני שלא על רקע אלכוהול (Nonalcoholic Fatty Liver Disease), השומן (בדרך כלל טריגליצרידים) מצטבר ביותר מ-5% מההפטוציטים. המחלה כוללת טווח רחב של ביטוי קליני הנע מכבד שומני, דרך nonalcoholic steatohepatitis י(NASH) ועד שחמת הכבד.

כבד שומני מוגדר כהצטברות של שומן בכבד ללא עדות לנזק הפטוצלולרי וללא פיברוזיס. הסיכון במצב זה להתקדמות לשחמת ולאי ספיקת כבד הוא מינימלי. NASH מוגדר כהצטברות של שומן בכבד ודלקת הגורמת נזק להפטוציטים עם/בלי פיברוזיס.  מצב זה יכול להתקדם לשחמת, אי ספיקת כבד ולעתים נדירות גם לסרטן ראשוני של הכבד.

השכיחות של NAFLD  באוכלוסיה הכללית בעולם נעה בין 15% ל-40%.  בישראל, ההערכה היא שהשכיחות של NAFLD (על פי בדיקת אולטרסאונד) מגיעה ל-30%.  בשלושת העשורים האחרונים השכיחות של עודף משקל אצל ילדים ומתבגרים עלתה פי שלושה וזאת כתוצאה מהרגלי תזונה לא נכונים וחוסר בפעילות גופנית. כך שגם בילדים NAFLD מהווה את אחד הגורמים העיקריים למחלת כבד כרונית ומתפתח אצל 10%-3% מהאוכלוסיה הפדיאטרית הכללית.

 

גורמי סיכון ואבחון
רוב החולים עם NAFLD הם א-תסמינים ומאובחנים על כן כאשר מתגלה בבדיקות דם שגרתיות עלייה באנזימי הכבד או בעת ביצוע בדיקת הדמיה כמו אולטרסאונד או CT מסיבות שלא בהכרח קשורות לכבד השומני. בעת גילוי יש לשלול סיבות אחרות לכבד שומני כגון צריכת אלכוהול מוגברת, נטילת תרופות העלולות להשרות כבד שומני (טמוקסיפן, פרוקור, סטרואידים) או הפטיטיס ויראלית (הפטיטיס C, גנוטיפ 3).

רוב מקרי הכבד השומני מהווים חלק מהסינדרום המטאבולי והתנגודת לאינסולין, ועל כן ניתן למצוא בדרך כלל ובנוסף תחלואה מטבולית ואנדוקרינית על פי המפורט מטה בטבלה (ראו טבלה מס' 1). הסינדרום המטבולי מתפתח ביותר מ-30% מהחולים עם NAFLD ומתוך מרכיבי הסינדרום המטאבולי סוכרת טייפ 2 ב-30%, יתר לחץ דם ב-50%-45%, דיסליפידמיה ב-50% (רמה גבוהה של טריגליצרידים ו-LDL ורמה נמוכה של HDL בדם) ועודף משקל (הצטברות שומן בעיקר בחגורת הבטן) ב-90%-65%. יש לאתר בכל חולה את גורמי הסיכון להתפתחות NAFLD. נוכחות של מספר גורמי סיכון מגבירה את הסיכון לפתח סינדרום מתקדם של NAFLD.

 

טבלה 1. גורמי סיכון הכרוכים בהתפתחות כבד שומני

מצבים מוכחים

מצבים מתגלים

השמנת יתר  

שחלות פוליציסטיות

סוכרת טייפ 2

הפותירואידיזם

דיסליפידמיה

דום נשימה בשינה

סינדרום מטאבולי

הפופיתואיתריזם

 

חסר בויטמין D

 

הפוגונאדיזם

 

כריתת לבלב-תריסריון

 

BMI גבוה אינו בהכרח קשור להתפתחות NAFLD. הצטברות השומן הויסצראלית ולא הצטברותו התת-עורית היא זאת המהווה את המרכיב הדומיננטי הכרוך בהתפתחות NAFLD. להתקדמות המחלה מכבד שומני ל-NASH וצירוזיס אחראיים: עודף המשקל, דיסליפידמיה, סוכרת וצריכה גבוהה של שומן הגורמים להצפה של חומצות שומן חופשיות ועמידות פריפרית לאינסולין ועל כן להצטברות של טריגליצרידים בכבד (נזק ראשוני). בתהליך מעורבים גם אדיפוקינים (אדיפונקטין, לפטין ורזיסטין) וציטוקינים (TNF-α, IL-6, IL-1) המופרשים על ידי אדיפוציטים מרקמת השומן. נזק שני לכבד נגרם גם הוא מהעמידות הכבדית לאינסולין, מרעילות השומנים שהצטברו ומעקה חמצוני.

מחקרים שהתפרסמו לאחרונה ומבוססים על association studies genome-wide מצביעים על פולימורפיזם מסוימים בגנים הקשורים להתפתחות של NAFLD. אחת הדוגמאות הבולטות הוא הגן: patatin-like phospholipase domain-containing protein י(PNPLA3) והפולימורפיזם I148M אשר באופן עקבי מראה קשר ל-NAFLD וחומרתו ההיסטולוגית. פולימורפיזם זה גורם להפרעה בהפרשה של VLDL על ידי ההפטוציטים ועל כן משרה הצטברות שומן בכבד. ההשפעה של פולימורפיזם זה על הצטברות השומן בכבד גדולה יותר בחולים אשר אינם מפתחים את הסינדרום המטבולי.

ייתכן שגם למיקרוביוטה במעי יש תפקיד בפתוגנזה של NAFLD וזאת על ידי חשיפה להשמנת יתר, השריה של עמידות לאינסולין והשריה של דלקת בכבד ועל כן התפתחות של NASH, פיברוזיס כבדית ואף ייתכן הפטוצלולר קרצינומה.

חלק קטן אך משמעותי מהחולים מפתח NAFLD למרות BMI תקין. NASH ודרגת פיברוזיס מתקדמת ניתן למצוא גם אצל "רזים" (BM I<25 M2/kg). אצל רוב ה"רזים" עם NASH יש עלייה במשקל שהתרחשה לאחרונה או התפתחה עמידות לאינסולין. ייתכנו גם גורמים גנטיים האחראים להתפתחות המחלה.

אצל 50% מהמקרים של NAFLD מוצאים רמה גבוהה של פריטין (µg/lנ500-1500)  בנוכחות סטורציה תקינה של הטרנספרין. הפרפריטנמיה זאת כרוכה בסיכון גבוה יותר לסוכרת, סיבוכים קרדיווסקולריים וסרטן.

ניתן להעריך את חומרת המחלה ודרגת הפיברוזיס הכבדית בשיטות בלתי פולשניות וזאת על ידי טכנולוגיות המעריכות את נוקשות רקמת הכבד (עם העלייה בדרגת הפיברוזיס הכבד מאבד את האלסטיות שלו) כמו האלסטוגרפיה/פיברוסקאן; או על ידי שימוש בביומרקרים בנסיוב המלמדים בעקיפין על דרגת הפיברוזיס בכבד כמו ה-NAFLD fibrosis score (כולל מרכיבים כמו גיל,BMI , סוכרת, יחס ALT/AST, טסיות ורמת אלבומין); או ה-FibroMax (הכולל את המרכיבים רמת גלוקוזה, כולסטרולוטריגליצרידים בהתאמה לגיל, מין ו–BMI). אולם, ביופסיית כבד היא הפרוצדורה האבחנתית היחידה (gold standard) היכולה להבדיל בין NASH לבין כבד שומני.

 

מחלות נלוות וסיבוכים
הנוכחות של פיברוזיס וחומרתה מהווים את האינדיקטור הטוב ביותר ל-outcome לטווח הארוך של החולים עם NAFLD. לחולים עם כבד שומני בדרגה קלה/בינונית ללא דלקת הסיכוי לפתח פיברוזיס בתוך 20-15 שנה הוא נמוך מאוד. לעומת זאת, אצל לחולים עם NASH ופיברוזיס, הפיברוזיס תתקדם בקצב של דרגה אחת כל 15-6 שנים. אצל 20% מהחולים קצב התקדמות הפיברוזיס יהיה מהיר יותר אם יש להם גם יתר לחץ דם או סוכרת. שני גורמים אלה כרוכים באופן משמעותי בסיכון להתקדמות הפיברוזיס.

לאורך מעקב של 8.2-7 שנים, 26%-9% מכלל החולים עם NASH מפתחים שחמת. מתוך החולים עם שחמת הכבד 60%-40% מפתחים כשל בתפקוד הכבד בתוך 7-5 שנים. 12.8%-2.4% מהחולים עם שחמת מפתחים סרטן כבדי (ראו תמונה מס' 1 – תרשים זרימה). סרטן זה מתפתח בדרך כלל בנוכחות סוכרת ועודף משקל אך תיתכן התפתחות של סרטן זה גם בחולים ללא שחמת.

במעקב של 15 שנה נמצא שלחולים עם NAFLD הסיכון למוות מגיע ל-26% והוא גבוה פי 70%-35% מהאוכלוסיה הכללית באותו גיל ומין. גם אחוז החולים העוברים השתלת כבד על רקע NAFLD עלה באופן חד מ-2.1% ב-2001 ל-9.7% ב-2009.

 

תמונה 1.

תרשים זרימה: מהלך טבעי של NAFLD

 תרשים זרימה 1[1]

העמידות לאינסולין והמרכיבים השונים של הסינדרום המטאבולי מעלים את הסיכון למחלות קרדיווסקולריות אך גם NAFLD לכשעצמו יכול להעלות את הסיכון למחלה קרדיווסקולרית ובאופן בלתי תלוי בסינדרום המטאבולי. התחלואה הקרדיווסקולרית מתפתחת ב-12%-11% מכלל החולים עם NASH ומתאפיינת במחלת לב קורונרית, הפרטרופיה של חדר שמאל, אי ספיקת לב, מחלת לב מסתמית ואריתמיות (פרפור פרוזדורים). עדיין לא ברור אם יש צורך לבצע הערכה קרדיאלית בחולה עם NAFLD.

 

טיפולים לא פרמקולוגיים
הטיפול ב-NAFLD כולל טיפול במחלת הכבד במקביל לטיפול במרכיבים של הסינדרום המטאבולי כמו עודף משקל, הפרליפידמיה, סוכרת סוג 2 ועמידות לאינסולין. הטיפול המומלץ ב-NAFLD בשלב הראשון הוא טיפול לא פרמקולוגי: ירידה במשקל, שינויים בהרגלי חיים ופעילות גופנית. ירידה של לפחות 7% ממשקל הגוף נדרשת על מנת להביא לשיפור היסטולוגי בחולים עם NASH.

תזונה "ים תיכונית" (המבוססת על אכילת ירקות, פירות, סיבים תזונתיים, שמן זית, דגים, מאכלי חלב בכמות נמוכה/בינונית בעיקר גבינה ויוגורט, צריכה נמוכה/בינונית של יין (לא יותר מכוס-שתיים ביום) ועל צריכה נמוכה של בשר אדום) הוכחה במספר עבודות כמשפרת עמידות לאינסולין ומפחיתה את כמות השומן בכבד. גם פעילות גופנית אירובית יכולה להביא לשיפור במדדים ביוכימיים, דלקת ופיברוזיס כבדית. בנוסף, יש מספר מחקרים המצביעים על שתיית קפה קבועה כבעלת אפקט אנטיפיברוטי אם כי הדבר עדיין לא מוכח.

 

טיפול תרופתי
מחקרים מצביעים על כך ששיפור בעמידות לאינסולין משרה שיפור מטאבולי והיסטולוגי בחולים עם NASH.

מטפורמין – למרות שבמחקרים הראשוניים נצפתה תגובה מסוימת – לא הוכיח את עצמו כטיפול ב-NASH במחקרים עוקבים.

פיוגליטאזונים – אמנם הוכיחו שיפור בחולים עם NASH (בביופסיית כבד) אך במחקרים אלה נכללו חולים ללא סוכרת וההשפעה ארוכת הטווח של התרופה על היעילות והבטיחות לא ידועה.

ויטמין E – המחקרים הוכיחו שמתן ויטמין E 800 יחידות בחולים עם NASH (שהוכח בביופסיית כבד) וללא סוכרת הביא לשיפור היסטולוגי ועל כן הארגון האמריקאי לחקר מחלות כבד ממליץ על טיפול בויטמין E כקו ראשון לחולים עם NASH ללא סוכרת וללא צירוזיס. אולם, יש לציין שמדובר במינון גבוה של ויטמין E והבטיחות במתן שלו לטווח ארוך איננה מוכחת.

מתן של חומצה אורסו-דיאוקסוכולית לא הוכיח את עצמו. מתן של אומגה-3 גם לא הוכיח את עצמו במקרים של NAFLD או NASH אך ניתן לשקול מתן של אומגה-3 בחולים עם NAFLD וטריגליצרידים גבוהים.

סטאטינים – ניתן לתת טיפול בסטאטינים בחולים עם NAFLD או NASH ודיסליפידמיה אך אין להשתמש בסטאטינים לטיפול ב-NASH.

לאחרונה חלה התעוררות במחקר ובפיתוח של תרופות חדשות לטיפול ב-NAFLD. מתוצאות המחקרים הקליניים שהתפרסמו לאחרונה נראה שטיפול ב-Obeticholic acid (אגוניסט סלקטיבי שלFXR ) משרה שיפור היסטולוגי בחולים עם NASH. בנוסף, טיפול באגוניסט של PPAR α & δ שיפר עמידות לאינסולין כבדית ופריפרית, דיסליפידמיה, סמנים דלקתיים ואנזימי כבד בחולים עם עודף משקל בטני ועמידות לאינסולין.

תרופה ייחודית נוספת ל-NAFLD/NASH, בשם fatty acid bile acid conjugate) ) Armachol, המעכבת את הפעילות של Stearoyl Coenzyme A Desaturase 1 בכבד, הראתה במחקרים קליניים ירידה בתכולת השומן בכבד וכרגע נמצאת במחקר קליני בחולים עם NASH. מחקר בינלאומי פאזה שנייה (המגייס עדיין חולים) מתנהל כרגע במספר מדינות באירופה ובמספר מרכזים בישראל.

אופציה טיפולית נוספת ויעילה לירידה במשקל היא הניתוח הבריאטרי (לסוגיו השונים) המשפר תחלואה הנלווית להשמנת יתר ומקטין תחלואה ותמותה קרדיווסקולריות. המחקרים מצביעים על שיפור בתנגודת לאינסולין בחולים עם NAFLD, על ירידה בתכולת השומן בכבד ועל הפחתה בדלקת בכבד אך ההשפעה של הניתוחים הבריאטריים על NASH ועל דרגת הפיברוזיס פחות ברורה.

NASH  מהווה היום את ההתוויה השנייה להשתלת כבד בארצות הברית,  אך רק פחות מ-5% עוברים השתלת כבד באירופה עקב NASH. כמו כן, סרטן כבדי ראשוני על רקע  NASH  מהווה התוויה להשתלת כבד ההולכת וגדלה מספרית. עקב התחלואה הכרוכה סביב  NASH (בעיקר עודף משקל מורבידי וסוכרת), התמותה סביב ניתוח ההשתלה גבוהה יותר. NAFLD  נוטה לחזור בשתל שנתיים לאחר ההשתלה ב-50%  מהמושתלים. למרות זאת, תוצאת ההשתלה לאורך זמן דומה לשאר ההתוויות להשתלת כבד כמו הפטיטיס וירלית.

 

סיכום
לאור העלייה הגלובלית המשמעותית במספר האנשים עם עודף משקל וסוכרת, NAFLD  מהווה היום את הגורם העיקרי למחלת כבד כרונית. עיקר הפתוגנזה נשענת על עמידות לאינסולין פריפרית וכבדית. אצל חלק מהחולים עם  NAFLD מוצאים את הסינדרום המטאבולי או חלק ממרכיביו (עודף משקל בעיקר בחגורת הבטן, סוכרת שאינה תלויה באינסולין (מסוג 2), דיסליפידמיה ויתר לחץ דם).

NAFLD  כרוך בתחלואה ובתמותה כבדית וחוץ כבדית הקשורים למעבר ממצב של כבד שומני ל-NASH  ופיברוזיס. האבחון של  NAFLD  נשען על אנזימי כבד והדמיה. הטיפול העיקרי היום ב-NAFLD כרוך בשינוי בהרגלי חיים, ירידה במשקל, פעילות גופנית ובמקביל איזון המרכיבים השונים של הסינדרום המטאבולי.

לאחרונה קיימת התעוררות ניכרת בתחום המחקר והפיתוח של תרופות חדשות לטיפול ב-NAFLD/NASH. תרופות אלו נמצאות כעת בשלבים השונים של המחקרים הקליניים והתוצאות מבטיחות ביותר.

 

 

ספרות:

 

  1. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012;55:2005-2023.
  2. Castera L, Vilgrain V, Angulo P. Noninvasive evaluation of NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:666-675.
  3. Nascimbeni F, Loria P, Ratziu V. Non-alcoholic fatty liver disease: diagnosis and investigation. Dig Dis 2014;32:586-596.
  4. Michelotti GA, Machado MV, Diehl AM. NAFLD, NASH and liver cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Nov;10(11):656-65.
  5. Sanyal AJ. Novel therapeutic targets for steatohepatitis. Clin Res HepatolGastroenterol. 2015 Jul 6.
Endnotes:
  1. [Image]: http://www.medic-digital.com/wp-content/uploads/2015/08/תרשים-זרימה-1.png